Существует много причин для целенаправленного введения лекарственных веществ в лизосомы. Наиболее очевидная — исправление некоторых местных расстройств, многие из которых, как мы только что видели, имеют разное происхождение. Но в других случаях лизосомы используются не столько как мишени, сколько как средство терапевтического вмешательства. Большая группа веществ — среди них многие лекарственные препараты, а также ряд красителеи, в частности нейтральный красный — спонтанно направляется в лизосомы, где происходит очень быстрое их накопление до концентрации, в несколько сотен раз превышающей их концентрацию в других частях клетки. Все эти , называемые лизосомотропными, представляют собой слабые основания; они легко проходят сквозь мембраны, включая лизосомальную, в непротонированной, незаряженной и соответственно липофильной форме. Под влиянием кислой среды лизосом эти вещества получают протоны и приобретают один-два положительных заряда, которые не позволяют им пересечь мембрану в обратном направлении.
Этот феномен протонной ловушки не ограничивается лизосомами. Он встречается в эндосомах и в других структурах (некоторые отделы комплекса Гольджи?), сохраняя кислую среду за счет работы протонного насоса, и лежит в основе ряда интересных явлений. Наиболее эффектным является прижизненное (витальное) окрашивание, при котором все эндосомолизосомальное пространство светится подобно созвездию ярких звезд. Известный более сотни лет, этот феномен лишь недавно получил объяснение. Другим примером лизосомотропизма может служить вакуолизация клеток, возникающая в результате -осмотического набухания захваченных структур. Кроме того, многие лизосомотропные вещества препятствуют перевариванию в лизосомах, нейтрализуя местную кислотность, а иногда также подавляя одну или более гидролаз. Такие механизмы лежат в основе ряда токсических эффектов и терапевтических воздействий. Интересным примером может служить антималярийный препарат хлороквин, являющийся выраженным лизосомотропным веществом и накапливающийся, как полагают, в лизосомах малярийного плазмодия; в них-то он и блокирует переваривание гемоглобина — единственного, источника питания плазмодия, живущего в эритроцитах.
Другой путь проникновения в лизосомы — эндоцитоз. Этот способ сулит особенно обнадеживающие перспективы благодаря своей избирательности. Проникновение в клетку путем эндоцитоза регулируется поверхностными рецепторами, которые варьируют от одного клеточного типа к другому. Теперь, когда нам кое-что известно о происходящих в лизосомах процессах, мы можем добавить новую страницу к нашему рассказу. Предположим, мы хотим направить лекарство избирательно к определенному типу клеток — например раковой клетке или патогенному паразиту. Если выбранная нами мишень имеет рецепторы, которых нет или они менее выражены на клетках, которые мы намерены защитить, то осложнений но предвидится. Все, что надо сделать, это прикрепить лекарство к переносчику, который распознается этими рецепторами, причем использовать такую химическую связь, которая расщепляется внутри лизосом. И хотя для этого требуются некоторые дополнительные условия, по существу перед нами концепция, вселяющая надежду, что в будущем в руках ученых могут появиться «волшебные пули».
Этот феномен протонной ловушки не ограничивается лизосомами. Он встречается в эндосомах и в других структурах (некоторые отделы комплекса Гольджи?), сохраняя кислую среду за счет работы протонного насоса, и лежит в основе ряда интересных явлений. Наиболее эффектным является прижизненное (витальное) окрашивание, при котором все эндосомолизосомальное пространство светится подобно созвездию ярких звезд. Известный более сотни лет, этот феномен лишь недавно получил объяснение. Другим примером лизосомотропизма может служить вакуолизация клеток, возникающая в результате -осмотического набухания захваченных структур. Кроме того, многие лизосомотропные вещества препятствуют перевариванию в лизосомах, нейтрализуя местную кислотность, а иногда также подавляя одну или более гидролаз. Такие механизмы лежат в основе ряда токсических эффектов и терапевтических воздействий. Интересным примером может служить антималярийный препарат хлороквин, являющийся выраженным лизосомотропным веществом и накапливающийся, как полагают, в лизосомах малярийного плазмодия; в них-то он и блокирует переваривание гемоглобина — единственного, источника питания плазмодия, живущего в эритроцитах.
Другой путь проникновения в лизосомы — эндоцитоз. Этот способ сулит особенно обнадеживающие перспективы благодаря своей избирательности. Проникновение в клетку путем эндоцитоза регулируется поверхностными рецепторами, которые варьируют от одного клеточного типа к другому. Теперь, когда нам кое-что известно о происходящих в лизосомах процессах, мы можем добавить новую страницу к нашему рассказу. Предположим, мы хотим направить лекарство избирательно к определенному типу клеток — например раковой клетке или патогенному паразиту. Если выбранная нами мишень имеет рецепторы, которых нет или они менее выражены на клетках, которые мы намерены защитить, то осложнений но предвидится. Все, что надо сделать, это прикрепить лекарство к переносчику, который распознается этими рецепторами, причем использовать такую химическую связь, которая расщепляется внутри лизосом. И хотя для этого требуются некоторые дополнительные условия, по существу перед нами концепция, вселяющая надежду, что в будущем в руках ученых могут появиться «волшебные пули».
